一、研究背景：

Cavolin-1（Cav-1）是细胞膜结构胞膜窖的重要组成蛋白，是细胞信号传导的关键调控因子，也被证明可以调节线粒体功能和细胞能量代谢，但Cav-1在调节线粒体动力学和周转中的作用尚未见报道。

线粒体是一种高度动态的细胞器，这在很大程度上是通过膜融合和裂变来调节线粒体的健康、周转和功能。线粒体损伤促进线粒体活性氧（mtROS）的产生和凋亡因子的释放。线粒体自噬是一种消除受损线粒体，减少mtROS的产生和过度炎症，并能促进细胞存活的选择性机制。最近的研究表明，Cav-1在细胞自噬中起负调控作用。然而，Cav-1在线粒体吞噬本身中的作用尚未被研究。

基于此，作者认为Caveolin-1可能通过调节线粒体融合、裂变动力学和线粒体吞噬，控制癌细胞存活。作者通过实验发现磷酸化的Cav-1负调控线粒体吞噬的启动，导致乳腺癌细胞中受损线粒体的积累、mtROS的产生和细胞质mtDNA的积累。

二、结果

1.Cav-1改变了线粒体形态和损伤

线粒体形状本身可以影响其基质中生化反应的动力学和蛋白质复合物的形成。还与ROS或ATP的产生有关。一般来说，短线粒体（碎片）更灵活，但表现出更高水平的mtROS和减少ATP产生。在Cav-1表达减少的乳腺癌细胞中，平均线粒体长度缩短了15%，并且有线粒体总数的增加，长度小于30像素，表明Cav-1表达的减少导致线粒体网络更碎片化。在Cav-1基因敲除后，融合和裂变动力学增加。因此，这些数据表明，Cav-1的缺失可以增强线粒体融合和裂变，而自噬体标记物LC-3II的表达与吞噬活性的增强相关，在Cav-1敲降的细胞中观察到线粒体自噬水平的升高。综上所述，Cav-1在调线粒体质量控制中起着重要作用。

2.Cav-1的表达降低了线粒体动力学

丝裂蛋白Mfn1和Mfn2位于线粒体外膜上，形成同源低聚和异低聚复合物，从而将两个线粒体的膜系在一起。动力相关蛋白1（Drp1）通过寡聚成环状结构诱导线粒体分裂，环状结构包裹并收缩线粒体小管，从而通过促进膜分裂将其分裂。Cav-1与Mfn2和Drp1以磷酸化依赖的方式相互作用，这使它们远离线粒体，从而负调控裂变/融合动力学和线粒体吞噬。Mfn2被证明存在于细胞膜上，作者研究表明Mfn2存在于乳腺癌细胞的细胞膜上，而Cav-1的表达及其磷酸化状态至关重要，当Cav-1表达减少或Y14出现磷酸化缺（Y14F突变体）时，Cav-1与Mfn2之间的相互作用被消除，隔离在细胞膜附近的Mfn2可以易位到线粒体外膜。Mfn2从Cav-1富集的膜定位转换不仅影响了线粒体功能，还影响了细胞迁移。因此，Cav-1磷酸化依赖的Mfn2转运的负调控作用也可能限制癌细胞的迁移。

Drp1主要定位于细胞质中，并被Fis1、Mff、MiD49和MiD51招募到线粒体外膜，其中Fis1也参与了线粒体吞噬。作者发现Cav-1直接与Drp1结合，Drp1是PINK1/Parkin诱导的线粒体吞噬所必需的，形成线粒体损伤的位点。磷酸化Cav-1与Mfn2结合，并阻止其与PINK1/Parkin形成复合物，而阻止PINK1/Parkin依赖的线粒体吞噬。阻断线粒体吞噬不可避免地会导致受损线粒mtROS和胞质mtDNA的积累。Cav-1下调显著降低了化疗药物阿霉素诱导的mtROS和胞质mtDNA积累，表明细胞氧化还原信号可受Cav-1表达水平的影响。

3.Cav-1的下调有助于清除损伤后受损线粒体，这可能促进癌细胞存活相关。因此，维持Cav-1的表达或其磷酸化可能在癌症化疗中至关重要。磷酸化-Cav-1已被证明与局灶黏附素激酶、Rho和Rac GTPases密切相互作用，以促进细胞迁移，抑制Cav-1磷酸化也可能有助于防止癌细胞的转移。进一步数据表明，在表达Y14F Cav-1突变体的细胞中，反映线粒体损伤水平的胞质mtDNA降低，特别是在阿霉素处理后。磷酸化缺陷的Y14F Cav-1突变体对mtROS和胞质mt积累的抑制作用表明，Cav-1的磷酸化负调控线粒体损伤的修复。

综上：细胞膜蛋白Cav-1的表达和磷酸化通过与Mfn2和Drp1相互作用，显著调节线粒体的形态和功能，从而限制了它们向线粒体的易位。Cav-1表达减少或磷酸化抑制可能通过增加线粒体动力学和线粒体吞噬来影响细胞存活。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231722000763?via%3Dihub