近日，山东中医药大学张振教授团队在国际学术期刊Journal of Controlled Release（中科院一区Top期刊, IF: 11.5）发表题为“Inducing ferroptosis and reversing immune evasion for the suppression of melanoma lung metastasis via neferine-loaded controlled-release system”的研究论文，硕士研究生韩东立为论文第一作者，张振教授为论文通讯作者，山东中医药大学为论文第一完成单位。

黑色素瘤是恶性程度极高的实体肿瘤，易发生肺、脑等多器官远处转移，其中肺部转移发生率超70%，是导致患者预后不良和死亡的主要原因。铁死亡是近年来肿瘤治疗领域备受关注的新型细胞程序性死亡方式，黑色素瘤细胞对铁死亡具有高度敏感性，诱导铁死亡也被证实可有效激活机体抗肿瘤免疫应答。但该治疗路径存在长期未突破的瓶颈：铁死亡过程会异常上调肿瘤细胞PD-L1表达，进而诱发肿瘤免疫逃逸，反而加速肿瘤转移进展，这也成为制约铁死亡疗法在黑色素瘤中实现转化的关键难题。此前，国内外相关研究多聚焦于铁死亡诱导剂与PD-L1抑制剂的联合治疗方案；截至目前，能够通过单一药物同时实现诱导铁死亡、同步调控PD-L1表达以阻断免疫逃逸的治疗策略，在该领域内仍鲜有研究报道。

针对上述领域空白与研发需求，团队围绕中药材莲子心中的天然活性分子荷花碱，开展了系统性创新研究。荷花碱（又名甲基莲心碱，Neferine，简称Nef）是一种源自莲子心的双苄基异喹啉类生物碱，本研究首次证实，该天然小分子具备独特的双重抗肿瘤药理活性：既可作为高效的肿瘤铁死亡诱导剂，同时可直接发挥PD-L1抑制剂的作用，精准契合了黑色素瘤治疗中同步诱导铁死亡、阻断免疫逃逸的核心临床需求。

然而，荷花碱的天然理化特性：水溶性低、易氧化、缺乏靶向性等，制约了其体内药效发挥与临床转化应用。为此，团队构建了铁基有机框架载药体系，与荷花碱融合构建稳定结构，解决了其稳定性问题，实现肿瘤微环境下可控缓释，同时载体可降解释放铁离子，协同放大铁死亡效果。在此基础上，通过简便的同源细胞膜包覆工艺，合成了Nef@MOF@C药物（简称NMC），显著提升了药物的体内生物相容性，同时赋予其肿瘤同源靶向能力，为黑色素瘤精准治疗提供新的候选方案。

研究表明，NMC药物可精准靶向黑色素瘤的转移病灶，一方面通过下调相关蛋白与信号通路，启动铁死亡并阻断免疫逃逸，解决传统疗法矛盾；另一方面依托载体-药物协同作用，级联放大铁死亡杀伤效果，并触发免疫原性细胞死亡，重塑抗肿瘤免疫正向循环，长效抑制肿瘤侵袭与转移。

NMC药物“增强铁死亡-优化免疫”抑制黑色素瘤肺转移

本研究提出的“增强铁死亡-优化免疫”双向协同治疗策略，破解了铁死亡疗法长期存在的“激活铁死亡”与“诱发免疫逃逸”并存的矛盾；同时深度重塑肿瘤免疫微环境，长效放大机体抗肿瘤免疫应答效能。该研究不仅为高转移性黑色素瘤提供了全新治疗路径与候选药物，也为中药天然小分子现代化研发及实体瘤免疫疗法提供了新的研究范式。

张振教授团队长期从事中西医结合抗肿瘤研究、靶向免疫药物制剂研发等。该研究工作得到了国家自然科学基金面上项目、泰山学者青年专家计划、山东省自然科学基金面上项目、济南市高校20条计划等项目的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2026.114768