The Anti-depression Effect of Angelicae Sinensis Radix ls Related to the Pharmacological Activity of Modulating the Hematological Anomalies.Front pharmacol. 2019 10:192
Published online 2019 Mar 6. doi：10.3389/phar. 2019.00192
原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6414447/
研究背景
近年来，相关研究表明抑郁症与贫血有关。一方面，抑郁症患者营养不良可能导致贫血；另一方面，贫血直接影响大脑功能并可导致认知障碍，这有助于抑郁症的发生。与贫血相关的较差的身体表现会对生活质量产生不利影响，并进一步促进抑郁症的发生。此外，诸如肾衰竭或炎症性疾病等潜在疾病可能导致贫血和抑郁症的发生。
当归（Angelicae Sinensis，AS）是我国著名的中药材，在亚洲被广泛应用于补血活血，已有数千年的历史。已证实AS还具有抗抑郁的药理作用。同时，最近的研究表明抑郁症与贫血有关，通过调节血液系统可以改善抑郁症。然而，AS的抗抑郁作用是否与其调节血液系统的药理作用有关尚不清楚。
在目前的研究中，我们通过血液学检查和代谢组学技术，探讨了AS在慢性不可预测轻度应激（CUMS）模型中调节血液系统功能的潜在抗抑郁机制。结果表明，AS能明显改善CUMS所致的抑郁症状、血液学异常和缺氧症状。代谢组学分析表明，AS可调控抑郁症26个潜在的生物标志物。其中，8种生物标志物参与了氨基酸和鞘脂的代谢途径，如以往文献报道的那样，在贫血模型中也可以通过注射AS来调节能量代谢。进一步证实AS通过抑制丙酮酸脱氢酶激酶同工酶1（PDK-1）和乳酸脱氢酶A（LDHA）的表达调节抑郁症的能量代谢。提示AS的抗抑郁作用与血液系统的调节有关。其机制可能与促进机体能量代谢、稳定细胞膜、促进血清蛋白合成、增强免疫力有关。
本研究的目的是阐明AS可能的抗抑郁机制，这些机制与调节血液系统的活性有关。
研究内容
1.AS改善CUMS模型大鼠行为显著（OFT & SPT & FST）
作者利用CUMS模型，于每天上午9点到11点，进行如下刺激，包括：噪音持续3小时（60分贝），4℃的冷水游泳5分钟，45℃的高温下暴露10分钟，剥夺饮水24小时，禁食24小时，束缚2小时，尾夹2分钟，昼夜颠倒（12小时/12小时），不可预测的足部电击持续2分钟（36伏，一次电击/2秒，持续10秒）。药物干预后进行OFT、SPT、FST行为学测试，AS改善CUMS模型大鼠中央区穿越次数、糖水偏爱度、悬浮不动时间等行为显著。
2.当归对CUMS所致外周血常规紊乱的逆转作用
造模后红细胞（RBC）、血小板计数（PLT）、红细胞分布宽度（RDW）显著升高，而单核细胞比例（MO%）和平均红细胞体积（MCV）显著降低。当归干预后降低的单核细胞比例和平均红细胞体积明显增加，红细胞、血小板计数升高明显降低。
3.当归逆转CUMS所致的血气紊乱
造模后氧分压（PO2）和氧饱和度（SO2）显著降低，氢离子浓度（pH）显著降低，表明出现缺氧和电解质紊乱。然而，这一现象在服用AS后得到了改善。
4.当归对CUMS大鼠血液系统的调节作用
利用Compound Discoverer 2.0和MestReNova软件，绘制血清样品经不同代谢物标记后的总正离子和负离子UPLC-MS/MS色谱图，展现了在CUMS组和对照组之间识别出的不同代谢物。
5.LC-MS和NMR均显示CUMS组大鼠与对照组大鼠明显分离
将变量进行多元数据分析，显示CUMS组大鼠与对照组大鼠明显分离，证明CUMS造模后会出现相反的代谢谱，同时证明当归治疗可逆转CUMS引起的代谢紊乱。
6.CUMS造模后代谢物显著减少或增加（IN UPLC-MS/MS & NMR）
根据S图的VIP值（>1.0）和T检验筛选出差异显著的代谢物（p<0.05）。
根据MS/MS片段、保留行为和在线数据库对LC-MS分析所得代谢物进行鉴定。
对血清中24种内源性生物标记物进行了筛选。利用核磁共振波谱和化学位移对代谢产物进行了鉴定，筛选出17个内源性生物标志物，CUMS造模后代谢物显著减少或增加，如下表所示。
7.各组内源性生物标志物的变化（IN UPLC-MS/MS & NMR）
8.当归调节代谢紊乱与抑郁症和贫血的关系
作者研究了AS共同调节的代谢产物在抑郁症和贫血中的研究进展，红圈代谢物代表抑郁症时AS调节的紊乱代谢物，蓝圈代谢物代表贫血时AS调节的紊乱代谢物。缬氨酸、葡萄糖、甘氨酸、乳酸、脯氨酸、柠檬酸、鞘氨醇和丙氨酸等8种生物标志物是共有的代谢产物。
9.AS调节血液系统活性的潜在抗抑郁机制与抑郁症、贫血和缺氧相关假说
共有8种生物标志物，包括缬氨酸、葡萄糖、甘氨酸、乳酸、脯氨酸、柠檬酸盐、鞘氨醇和丙氨酸，在抑郁症和贫血中均受AS的调节。这些代谢物主要参与包括TCA循环在内的代谢途径，氨基酸、碳水化合物和鞘脂代谢。其机制可能与促进机体能量代谢、稳定细胞膜、促进血清蛋白合成和增强免疫力有关。
三、小结与思考
当归是亚洲几千年来广泛应用的名贵中药，近年来已被证实具有抗抑郁作用。本次研究表明，AS能显著改善CUMS引起的抑郁症状、贫血症状和缺氧症状，AS能显著增加CUMS诱导的小鼠体重下降、蔗糖偏好和运动活性下降，减少CUMS诱导的小鼠FST静止时间增加。代谢组学分析表明，AS的抗抑郁作用与调节血液系统的功能有关，主要与能量、氨基酸、鞘脂代谢等代谢途径有关。其机制可能与促进机体能量代谢、稳定细胞膜、促进血清蛋白合成、增强免疫力有关。
越来越多的证据表明抑郁症状与贫血有关。有人提出通过调节血液系统可以改善抑郁症。传统上用于活血养血。因此，推测AS的抗抑郁作用可能与调节血液系统的药理作用有关。目前的研究结果表明，CUMS造模完全扰乱了血液循环系统，而AS的治疗可以明显逆转这种紊乱，具有更高的调节血液系统的活性，符合中医“多成分、多靶点”的作用规律。
