The Anti-depression Effect of Angelicae Sinensis Radix ls Related to the Pharmacological Activity of Modulating the Hematological Anomalies.Front pharmacol. 2019 10:192
Published online 2019 Mar 6. doi:10.3389/phar. 2019.00192
原文链接:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6414447/
研究背景
近年来,相关研究表明抑郁症与贫血有关。一方面,抑郁症患者营养不良可能导致贫血;另一方面,贫血直接影响大脑功能并可导致认知障碍,这有助于抑郁症的发生。与贫血相关的较差的身体表现会对生活质量产生不利影响,并进一步促进抑郁症的发生。此外,诸如肾衰竭或炎症性疾病等潜在疾病可能导致贫血和抑郁症的发生。
当归(Angelicae Sinensis,AS)是我国著名的中药材,在亚洲被广泛应用于补血活血,已有数千年的历史。已证实AS还具有抗抑郁的药理作用。同时,最近的研究表明抑郁症与贫血有关,通过调节血液系统可以改善抑郁症。然而,AS的抗抑郁作用是否与其调节血液系统的药理作用有关尚不清楚。
在目前的研究中,我们通过血液学检查和代谢组学技术,探讨了AS在慢性不可预测轻度应激(CUMS)模型中调节血液系统功能的潜在抗抑郁机制。结果表明,AS能明显改善CUMS所致的抑郁症状、血液学异常和缺氧症状。代谢组学分析表明,AS可调控抑郁症26个潜在的生物标志物。其中,8种生物标志物参与了氨基酸和鞘脂的代谢途径,如以往文献报道的那样,在贫血模型中也可以通过注射AS来调节能量代谢。进一步证实AS通过抑制丙酮酸脱氢酶激酶同工酶1(PDK-1)和乳酸脱氢酶A(LDHA)的表达调节抑郁症的能量代谢。提示AS的抗抑郁作用与血液系统的调节有关。其机制可能与促进机体能量代谢、稳定细胞膜、促进血清蛋白合成、增强免疫力有关。
本研究的目的是阐明AS可能的抗抑郁机制,这些机制与调节血液系统的活性有关。
研究内容
1.AS改善CUMS模型大鼠行为显著(OFT & SPT & FST)
作者利用CUMS模型,于每天上午9点到11点,进行如下刺激,包括:噪音持续3小时(60分贝),4℃的冷水游泳5分钟,45℃的高温下暴露10分钟,剥夺饮水24小时,禁食24小时,束缚2小时,尾夹2分钟,昼夜颠倒(12小时/12小时),不可预测的足部电击持续2分钟(36伏,一次电击/2秒,持续10秒)。药物干预后进行OFT、SPT、FST行为学测试,AS改善CUMS模型大鼠中央区穿越次数、糖水偏爱度、悬浮不动时间等行为显著。
2.当归对CUMS所致外周血常规紊乱的逆转作用
造模后红细胞(RBC)、血小板计数(PLT)、红细胞分布宽度(RDW)显著升高,而单核细胞比例(MO%)和平均红细胞体积(MCV)显著降低。当归干预后降低的单核细胞比例和平均红细胞体积明显增加,红细胞、血小板计数升高明显降低。
3.当归逆转CUMS所致的血气紊乱
造模后氧分压(PO2)和氧饱和度(SO2)显著降低,氢离子浓度(pH)显著降低,表明出现缺氧和电解质紊乱。然而,这一现象在服用AS后得到了改善。
4.当归对CUMS大鼠血液系统的调节作用
利用Compound Discoverer 2.0和MestReNova软件,绘制血清样品经不同代谢物标记后的总正离子和负离子UPLC-MS/MS色谱图,展现了在CUMS组和对照组之间识别出的不同代谢物。
5.LC-MS和NMR均显示CUMS组大鼠与对照组大鼠明显分离
将变量进行多元数据分析,显示CUMS组大鼠与对照组大鼠明显分离,证明CUMS造模后会出现相反的代谢谱,同时证明当归治疗可逆转CUMS引起的代谢紊乱。
6.CUMS造模后代谢物显著减少或增加(IN UPLC-MS/MS & NMR)
根据S图的VIP值(>1.0)和T检验筛选出差异显著的代谢物(p<0.05)。
根据MS/MS片段、保留行为和在线数据库对LC-MS分析所得代谢物进行鉴定。
对血清中24种内源性生物标记物进行了筛选。利用核磁共振波谱和化学位移对代谢产物进行了鉴定,筛选出17个内源性生物标志物,CUMS造模后代谢物显著减少或增加,如下表所示。
7.各组内源性生物标志物的变化(IN UPLC-MS/MS & NMR)
8.当归调节代谢紊乱与抑郁症和贫血的关系
作者研究了AS共同调节的代谢产物在抑郁症和贫血中的研究进展,红圈代谢物代表抑郁症时AS调节的紊乱代谢物,蓝圈代谢物代表贫血时AS调节的紊乱代谢物。缬氨酸、葡萄糖、甘氨酸、乳酸、脯氨酸、柠檬酸、鞘氨醇和丙氨酸等8种生物标志物是共有的代谢产物。
9.AS调节血液系统活性的潜在抗抑郁机制与抑郁症、贫血和缺氧相关假说
共有8种生物标志物,包括缬氨酸、葡萄糖、甘氨酸、乳酸、脯氨酸、柠檬酸盐、鞘氨醇和丙氨酸,在抑郁症和贫血中均受AS的调节。这些代谢物主要参与包括TCA循环在内的代谢途径,氨基酸、碳水化合物和鞘脂代谢。其机制可能与促进机体能量代谢、稳定细胞膜、促进血清蛋白合成和增强免疫力有关。
三、小结与思考
当归是亚洲几千年来广泛应用的名贵中药,近年来已被证实具有抗抑郁作用。本次研究表明,AS能显著改善CUMS引起的抑郁症状、贫血症状和缺氧症状,AS能显著增加CUMS诱导的小鼠体重下降、蔗糖偏好和运动活性下降,减少CUMS诱导的小鼠FST静止时间增加。代谢组学分析表明,AS的抗抑郁作用与调节血液系统的功能有关,主要与能量、氨基酸、鞘脂代谢等代谢途径有关。其机制可能与促进机体能量代谢、稳定细胞膜、促进血清蛋白合成、增强免疫力有关。
越来越多的证据表明抑郁症状与贫血有关。有人提出通过调节血液系统可以改善抑郁症。传统上用于活血养血。因此,推测AS的抗抑郁作用可能与调节血液系统的药理作用有关。目前的研究结果表明,CUMS造模完全扰乱了血液循环系统,而AS的治疗可以明显逆转这种紊乱,具有更高的调节血液系统的活性,符合中医“多成分、多靶点”的作用规律。