γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，对于维持神经网络的平衡至关重要。大量研究证实，GABAergic传输的缺陷是精神分裂症、自闭症谱系障碍及癫痫等脑部疾病的病因之一，但是具体调控机制尚未完全清楚。ErbB4是一种含有表皮生长因子（EGF）结构域的受体酪氨酸激酶，其激活由结合于ErbB4的配体(Neuregulin 1，NRG1)介导，值得注意的是，大脑皮层、海马区和杏仁体中的大多数ErbB4+细胞均为GABAergic。科研人员在该研究中发现，神经型一氧化氮合酶（nNOS，也称Nos1），其在调控GABA释放和神经网络的兴奋/抑制平衡中扮演着至关重要的角色。研究指出，在小鼠海马区，大多数ErbB4阳性（ErbB4+）神经元表达nNOS，并通过Neuregulin 1-ErbB4信号途径的激活促进了GABA的释放（图1）。

图1. nNos广泛表达于小鼠海马ErbB4阳性神经元中

  该研究发现ErbB4阳性神经元中特异性敲除nNOS蛋白（Erbb4-nNos-/-），能够导致GABAergic传导的损害，同时增加兴奋/抑制（E/I）比率以及锥体神经元的过度活跃。此外，Erbb4-nNos-/-小鼠展现出了多种与精神分裂症相关的行为缺陷，包括过度活跃、感觉运动门控受损、工作记忆和社交互动能力缺陷，上述症状可以通过给药氯氮平得到缓解（图2）。

图2. 海马ErbB4阳性神经元nNos特异性缺失可诱导精神分裂症相关行为缺陷

  该研究不仅发现了nNOS激活在小鼠海马区细胞类型特异性功能和神经网络的E/I平衡调节中的重要作用，有利于更加深入理解脑的突触传递功能调控机制；而且有助于阐明Nrg1、Erbb4和nNos等基因在抑郁症、精神分裂症等精神疾病发病中的生物学途径，为精神疾病的治疗提供了新的思路和靶点。

原文链接：doi: 10.1038/s41419-024-06557-1.