帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是严重影响中老年人健康的神经变性疾病，随着人口老龄化，发病率越来越高。虽然用多巴胺替代治疗能暂时缓解PD的早期症状，但不能阻止PD病程发展。利用DBS深部脑电极刺激脑细胞核团增加多巴胺释放也能缓解PD症状，但长期刺激多巴胺神经元后失去作用效果，因此利用体细胞重编程再生神经细胞替代移植提供PD治疗的新的途径。

近年来研究将病人自体皮肤成纤维细胞直接重编程为神经细胞取得快速进展，已经可以利用调节神经发育的关键基因将皮肤成纤维细胞直接转化为神经干细胞，神经细胞和特异的运动神经元和多巴胺神经元等。目前的主要方法包括转录因子基因，miRNA,蛋白质和小分子化合物诱导神经转化，为深入了解其转分化的分子机制和提高神经元的转分化效率，中医药创新研究院韩发彬教授带领的中医药与干细胞转化研究团队，对该领域近年来报道的上百篇研究论文进行分析和综述，研究结果近日在线发表在《Frontier in Aging Neuroscience》，影响因子=5.7；一区。该文题目为Current Approaches and Molecular Mechanisms for Directly Reprogramming Fibroblasts Into Neurons and Dopamine Neurons（fnagi-13-738529 September 29, 2021），该研究成果为神经退行性疾病如帕金森病的自体细胞移植中西医结合治疗提供新思路。山东中医药大学创新研究院干细胞与中医药转化创新团队学术带头人韩发彬教授是第一作者和通讯作者，团队成员刘延明，张晓平和魏传飞参与了制图和文献编辑工作。

研究团队首先分析了正常发育过程中，胚胎干细胞受基因调节，定向分化为神经干细胞，神经元和多巴胺神经元的体内过程，为利用神经分化直接重编程的信号作用靶点筛选中药成分进行提供了依据（图1）。

图1.神经发育过程中受转录调节引起胚胎干细胞定向分化为神经干细胞，神经元和多巴胺神经元的关键转录因子作用靶点示意图

随后，该研究团队从2010年Nature发表的第一篇成纤维细胞转分化为神经细胞开始，对近十年来该领域发表在Nature, Cell，Nature Medicine, Neuron, Cell Stem Cell, PNAS杂志所用的不同方法进展进行分析，指出了不同方法的优缺点，特别分析了利用miRNA和小分子化合物产生没有转基因的转分化神经元，避免了细胞移植的成瘤性问题和免疫排斥作用，对于病人进行细胞移植的优点和安全性（图2）。最后，该论文对转录因子基因, miRNA,蛋白质和小分子化合物诱导神经转化的分子机制进行深入分析，指出不同方法的作用靶点和分子信号通路，为进一步筛选中药成分，改进细胞直接重编程的方法，利用中药成分提高转分化神经元和多巴胺神经元的产生效率，为帕金森病人和其他神经退行性疾病的中西医结合治疗提供研究基础。

图2.不同方法诱导病人皮肤成纤维细胞直接重编程为神经元和多巴胺神经元的转化过程示意图

总之，该研究深入分析了自体皮肤成纤维细胞直接重编程转化为神经元和多巴胺神经元的方法，作用靶点和信号通路，为筛选有效的中药成分调节神经元的分化过程和提高神经分化效率，设计中西医结合科研课题和申报相关科研项目提供了关键依据。

以上工作得到国家自然科学基金面上项目，山东省自然科学基金重大基础研究项目，山东中医药大学引进人才项目和干细胞与中医药转化创新研究团队项目的联合资助。

论文原文：Fabin Han, Yanming Liu, Jin Huang, Xiaoping Zhang and Chuanfei Wei，Current Approaches and Molecular Mechanisms for Directly Reprogramming Fibroblasts Into Neurons and Dopamine Neurons.Front. Aging Neurosci., 29 September 2021 |https://doi.org/10.3389/fnagi.2021.738529